突变的NIH-3T3细胞比在反式基因中表达单一突变或复杂突变的NIH-3T3细胞形成更多的病灶。结合ddPCR数据,这一发现表明,复杂突变的转化潜力比罕见的EGFR突变单独突变的转化潜力更高。用高通量筛查评估单个和复杂的EGFR突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼的反应。在高通量筛查中,表达不同突变的Ba/F3细胞被唯一的条形码编码并汇集在一起,条形码的检测使用深度测序来估计相对细胞数量。对于吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗,每个复合EGFR突变的IC50值介于每个相应的单个EGFR突变之间。例如,吉非替尼单独处理L858R的IC50值低于L858R+E709A的IC50值(259nM),但复合突变比单一的E709A罕见突变对药物治疗更敏感。有趣的是,在不可逆的第二代EGFRiafatinib中没有观察到这些差异,这种药物在所有测试的单个和复杂的EGFR突变中,在类似水平上有效地抑制了细胞活性。
【临床数据】
EGFR复合体突变包括广泛的不同突变组合,因此,预计会有广泛的患者对EGFRi的反应。然而,除了已知的耐药突变,如T790M,复杂的EGFR突变与单一的罕见突变相比,对EGFRi的反应产生了更有利的患者结果。特别是,罕见的EGFR突变与经典的L858R或Ex19Del突变共存可能是EGFRi敏感性的强烈指标。Baek等人报道称,EGFRi治疗后,复杂的经典和罕见突变组合的中位PFS为个月,复杂的罕见和罕见突变组合的中位PFS为个月。在这两个病例中,与单个罕见外显子18点突变或外显子20插入的患者组相比,中位PFS明显延长(分别为个月和个月)。这支持临床前数据,表明复杂的突变比单一的罕见突变对EGFRi更
敏感。
在罕见和罕见的复杂EGFR突变组合中,对EGFRi的敏感性可能受到特定的共生伙伴突变的影响。例如,Chiu等人观察到G719X+L861Q与G719X+S768I的RR(%)和G719X+S768I(50%)之间的差异。在EGFRi治疗后,L858R+Ex19Del复合突变获得了中位个月的PFS,这与L858R或Ex19Del单一突变患者的中位PFS相似,表明这类复杂突变对相应的单一突变具有同等的敏感性。需要通过体外临床前数据进行更大规模的临床研究,以预测对EGFRi最敏感的突变组合。虽然单个经典EGFR突变的患者对EGFRi的临床反应最好,但
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